12-ADVANCE-TBI研究方案- 2003年至2014年在阿富汗服役的英国军事人员的创伤性脑损伤结果-一项纵向队列研究。

打开 入 口 协议<img src="/media/202408//1724838780.522607.png" />提前-创伤性脑损伤研究方案：2003年至 2014年在阿富汗服役的英国军人的创伤 性脑损伤结果-一项纵向队列研究BMJ尼尔 ·格雷厄姆，<img src="/media/202408//1724838780.563364.png" />1,2格雷斯 ·布利西特，3,4卡尔齐默尔曼，1,2丹尼尔 ·弗 里德兰，1马克-伊曼纽尔杜马斯，3,5艾玛科迪，3,4阿曼达赫斯莱格雷夫6,7亨里克·泽特伯格6,7瓦伦蒂娜Escott-价格，<img src="/media/202408//1724838780.661195.png" />8,9苏西斯科菲尔德3 尼古拉恐惧，<img src="/media/202408//1724838780.691644.png" />10,11克里斯托弗布斯，3,11安东尼M J Bull，12,13保罗卡利南, 3亚历山大贝内特，3,4大卫J夏普，1,2为提前研究引用： Graham NSN，布利 西特G，齐默尔曼K，等。先进的创伤性脑损伤研究方案：2003年至2014年在阿富汗 服役的英国军人的创伤性 脑损伤结果-一项纵向队列 研究。英国医学杂志开放 2023年；13：e069243。doi：10.1136/ bmjopen- 2022-069243►这本论文的 预发表历史可在网上获得 。要查看这些文件，请访 问在线期刊(http://dx.doi。org/10.1136/bmjopen- 2022- 069243).2022年10月14日收到 2023年3月1日接受<img src="/media/202408//1724838780.826518.png" /><img src="/media/202408//1724838780.873319.png" /><table><tr><td></td></tr></table>©作者(s)（或其雇主(s) ) 2023。在CC BY-NC条件 下允许的再使用。没有商 业再利用。请参阅权限和权限。出版人 BMJ。为编号的附属机构，见 文章的结束。函件大卫 ·J ·夏普教授；david.sharp@imperial. ac.uk摘要创伤性脑损伤（TBI）的结果是高度可变的，幸存者经常出现认知和精神问题，包括长期痴 呆风险增加。军事人员患创伤性脑损伤的职业 风险增加，包括创伤性脑损伤的特点。ArmeD服 务中心创伤和康复结局（提前）-创伤性脑损伤 亚研究将描述已建立的提前队列中创伤性脑损 伤的模式、关联性和长期预后。方法和分析提前队列包括579名遭受重大战场创伤 而需要医疗后送的军事人员，和566名没有重大创 伤的匹配军事人员。使用标准化访谈和登记数据 在基线时捕获了创伤性脑损伤暴露，并将在第一 次随访时使用俄亥俄州立大学创伤性脑损伤访谈 （国家神经疾病和中风创伤性脑损伤常见数据元 素）进行细化。在20年的时间里，每3-5年随访一 次，参与者将接受血液取样、MRI和详细的纵向神 经心理评估，作为他们随访的一部分。损伤、神 经炎症和退行性变的生物标志物将在血液中进行 量化，并计算神经退行性变的多基因风险评分。年龄匹配的健康志愿者将被招募作为MRI分析的对 照。我们将描述整个队列中的创伤性脑损伤暴露 情况，并考虑其与损伤的高级生物标志物和临床 结果之间的任何关系，包括认知表现、神经精神 症状负担和功能。我们将评估基因型的影响。本 研究将探讨军队头部损伤暴露与长期结果之间的 关系，为潜在的疾病机制提供见解，并为预防干 预提供信息。伦理和传播推进创伤性脑损伤亚研究得到了国 防部研究伦理委员会的好评（参考文献：2126/ MODREC/22）。调查结果将通过<table><tr><td>强度 和 限制 的 这个 研究 →ArmeD服务公司创伤和康复门诊（高级）-创 伤性脑损伤（TBI）整合并扩展了现有的1145名军事人员的先进队列研究，具有详细 的纵向临床、生理、生物标志物、遗传和功 能评估。→这项亚研究通过先进的生物标志物阐明潜在 的疾病机制，来探讨创伤性脑损伤暴露与长 期临床结果之间的关系。→ 的研究结果将为军事、体育和民用环境中的 公共卫生预防战略提供信息，通过确定哪种 类型的伤害构成进展性问题的最高风险，并 确定谁可能面临最高风险。→ 的一个局限性是，提前队列不包括女性人员 , 这可能会影响我们的研究结果的普遍性。→预计随访将会有一定程度的损失，但由于样 本量非常大，这就减轻了这一损失。</td></tr></table>在同行评审期刊上发表论文和在会议上的演讲。介绍创伤性脑损伤（TBI）是其发病率和死亡率的 重要原因；1道路交通事故是创伤性脑损伤的 替代品，是全球10-49岁人群残疾的主要原因 。2在军事环境中，在最近英国在阿富汗和伊 拉克的战役中，战场上头部受伤，爆炸神经 创伤的发生率很高，从而产生了复杂的伤害 模式。3对创伤性脑损伤率的估计取决于定义 和确定方法，但被认为会影响a英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。<img src="/media/202408//1724838780.987295.png" />Graham NSN等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243 1打开 入 口<img src="/media/202408//1724838781.108414.png" /><table><tr><td>服务范围， 占服务人员总数的5%-30%。4–7战场创伤的 管理已经改善，病人现在在受伤中幸存下来，但残疾程 度更高。8一系列的神经和精神问题， 包括创伤性脑损伤后可 能出现的认知困难。这些伤害的“直接影响 ”会在不同的 程度上恢复。那里 也有证据表明一部分病人会去创伤后晚些时候，9与创伤性脑损伤相关的异亚型痴呆的 风险增加。10流行病学数据表明，一个剂量-反应的关系, 与最大的 与更严重的损伤或反复的创伤性脑损伤相关的风险。9 – 11人们一直特别关注慢性疾病退伍军人的创伤性脑病。这个 创伤相关的重复病被认 为是一种进行性神经退行性疾病，在许多退伍军人中被描述，包括爆炸后。12 13这个 头部的类型、严重程度、数量之间的关系 损伤和长期的脑部健康结果仍然非常不确定。神经成像和液体生物标志物技术的进步提供了改进的 手段，以敏感地评估患者是否存在创伤性脑损伤的可能 影响，如神经退行性疾病，包括在症状前期。14例如，弥散张量成像（DTI）MRI对创伤性脑损伤期间遭受的白 质（WM）损伤高度敏感，可能揭示变化，这在传统成像 如CT或标准MRI序列中是不存在的。15考虑到创伤性脑损 伤后的动态变化，纵向成像（如DTI）可能会提供特别有 用的信息。16 17此外，单分子阵列（Simoa）技术（ 一 种基于珠子的数字化酶联三明治免疫分析法）可以量化 血液中的神经元分解产物到毫摩尔下(10-15)浓度，轴突 标记物神经丝光（NfL）对轴突损伤和进行性变性高度敏 感，可在脑损伤后长期发生。18NfL和星形胶质激活标志 物（胶质纤维酸性蛋白（GFAP） ）在中创伤5年后均有升 高。19急性时，GFAP在损伤后几天内达到峰值，而NfL血 浆浓度在创伤后3周左右达到最大值，这使得这些在损伤 后早期采集临床样本的最佳时间点：两种标记物都能预 测1年的结果，NfL在数值上（但不显著）是更好的预测 因子。18然而，更长期的发展轨迹的定义仍然更不精确 。例如，BIOAX-TBI队列显示损伤后1年的NfL和GFAP升高 , 18 20其他研究发现，损伤后8个月NfL（仅，非GFAP ) 升高，而任何一个标志物均没有长期（&gt;5年）升高。21新的方法也可能提供对影响创伤后长期结果的遗传因 素的更好的理解。例如，载脂蛋白E ε4（APOE4）等位 基因是迟发性阿尔茨海默病（AD）的主要遗传危险因素 , 与创伤性脑损伤后不良临床预后有关。22 23多基因风 险评分（PRSs）能够包括遗传风险位点，如APOE，并进 一步纳入a</td><td>在全基因组关联研究（GWAS）中发现的大范围的风险多 态性，以解释比传统方法更多的表型变异。24 25在2002年至2014年的英国阿富汗行动中，战场创伤结 果的前瞻性进展研究旨在调查战场创伤的长期健康后果 。该研究方案有更详细的描述。26简单地说，总共招募 了1145名军事人员，其中大约一半遭受了频率匹配的重 大战场创伤，以推进并进行详细的基线评估。这包括全 面的生物学、心理和社会数据的确定，包括在创伤时是 否存在头部损伤。该联盟此前曾报道过与战场创伤相关 的心血管变化，与损伤相关的代谢综合征发生率更高， 27以及战斗创伤对心理健康的不利影响。28先进-创伤性脑损伤是一个先进的子研究，它利用这个 独特的机会，利用最近的科学进展，详细阐明从阿富汗 战役中产生的创伤性脑损伤的模式。它将描述这些患者 随着时间的推移的神经和精神结果，并将这些与头部损 伤暴露联系起来。这将为疾病机制提供关键的见解，促 进了临床试验的建立，以预防损伤后问题，改善预后，并为预防重大损伤的策略提供信息。研究问题1.在提前队列中，创伤性脑损伤的患病率是多少？2.对抗创伤性脑损伤与进行性神经退行性变和大脑健康 的证据有何关系？（见假设1、2、3、4、5）3.之前或随后的创伤性脑损伤暴露，或反复接触头部撞 击的时间如何影响长期健康？（见假设3和假设4）4.神经退行性变的遗传危险因素是否调节损伤和结果之 间的关系？（见假设6）5.遗传因素和不同的环境暴露（如心血管健康）如何影 响创伤后神经退行性变？（见假设6和假设7）核心假设1.与无创伤性脑损伤病史的患者相比，创伤性脑损伤后 的患者将显示出WM损伤的MRI证据，特别是弥散成像测 量的减少，包括部分各向异性（FA）；这将预测不良 的长期预后，包括进行性神经退行性变。2.与无创伤性脑损伤病史的患者相比，创伤性脑损伤后 的患者会出现脑萎缩的证据，表现为体积支柱上的脑 容量减少</td></tr></table>2 Graham NSN，等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。打开 入 口<img src="/media/202408//1724838781.275329.png" />在连续体积T1 MRI上，脑萎缩率增加。3.与无创伤性脑损伤病史的患者相比，创伤性脑损伤后 的患者在标准化的神经心理测试中表现出较差的认知 能力。4.与无创伤性脑损伤病史的患者相比，创伤性脑损伤后 的患者在情绪、焦虑和创伤后应激方面会表现出更高 的症状负担。5.与无创伤性脑损伤病史的患者相比，创伤性脑损伤后 患者血液中血浆创伤生物标志物浓度增加，包括NfL和 GFAP；这些生物标志物将预测进行性神经退行性变。6.在有创伤性脑损伤病史的患者中，神经退行性变的遗 传风险将调节损伤和神经退行性变的生物标志物之间 的关系。7.额外的（之前或之后的）创伤性脑损伤暴露将改变指 数损伤和神经退行性变之间的关系。方法与分析我们将调查有创伤性脑损伤病史的英国军队物理战场创 伤患者的长期神经、精神和功能结果。我们将描述在阿 富汗服役的军事人员所遭受的创伤性脑损伤的类型、严 重程度和发病率。此外，我们将使用先进的MRI来描述脑 损伤的模式，并将其与所持续遭受的损伤类型（如爆炸/ 枪弹/钝力）联系起来。我们将研究损伤类型、神经成像 中的创伤性脑损伤模式和血液生物标志物谱如何与认知 表现相关，并评估创伤后结果是否受到神经退行性疾病 的遗传倾向的影响。参与者和样本量提前tbi是对现有提前队列的前瞻性纵向亚研究。所有提 前参与者将有机会参加提前创伤性脑损伤，简而言之，在通常的随访中增加了大脑3T MRI扫描和认知评估（见 表1）。最初，这将是连续两次随访，间隔3-5年，并将 延长受资助。一小群（n=30）没有前线军人服役史或脑损伤 史的志愿者也将被招募来进行一次单一的大脑核磁共振 扫描。提前队列的样本量已经确定，26根据构成核心高级研 究一部分的一些现有评估（例如，通用双能x光吸收仪扫 描、髋关节/膝关节/骨盆腔x光检查），我们打算为所有 参与者提供高级创伤性脑损伤。26主要结果是(1)确定在 提前队列中暴露于头部损伤； (2)有和无TBI病史的患者 之间的DTI MRI对WM完整性的差异。第一个结果是描述性 的，而不是假设驱动的。我们预计在80%的区域内约有900名参与者，而先前文 献对队列内创伤性脑损伤发生率的保守估计为7.5%。4 5 这相当于大约68名创伤性脑损伤患者；然而，作~为预先 特别登记的重大创伤暴露患者的数量可能更高（ 为50% ) 。我们将能够提供对整个队列的损伤类型、数量和严 重程度的详细描述。如核心预先方案中所述，我们预计 每5年的退出率为10%，因此，20年的组规模（保守地）为590名参与者。在弥散张量MRI上检测显著的创伤相关异常：我们之前 的工作表明，中重度TBI与年龄匹配的健康对照组相比， 慢性期DTIMRI上的WM FA有非常显著的差异（Cohen‘s d=2.2）。29功率计算（G*Power，V.3.1）表明，要使用 95%的双尾t检验来检测这个幅度的效应，误差概率为5% , 每个研究组至少需要7名患者。假设80%的队列登记，n=900人，其中一半，即450人，有战斗创伤暴露，我们 预计大约10%患有创伤性脑损伤（n=45）。因此，我们有 能力很好地检测战斗创伤患者之间的WM完整性差异，包 括创伤性脑损伤（需要7名患者）。英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。<img src="/media/202408//1724838781.511606.png" />表1提前核心和提前tbi亚研究的研究设计和计划研究评估时间点<table><tr><td>有计划的研究访问（招募后数年）</td></tr><tr><td>0 3 6 1015 20</td></tr><tr><td>先进的临床评估</td></tr><tr><td>DNA x – – – – –</td></tr><tr><td>预后创伤性脑损伤亚研究大脑的MRI-xxxxx</td></tr><tr><td>神经心理学-xxxxx</td></tr><tr><td>血液生物标志物</td></tr><tr><td></td></tr></table>所有预先核心评估都对所有参与者进行，提前tbi亚研究有助于额外的大脑MRI、神经心理学和血液生物标志物分析。 “x ”表示包括在内；“- ”表示被排除在外。进展，为创伤和康复方面提供服务；创伤性脑损伤，创伤性脑损伤。<img src="/media/202408//1724838781.590919.png" />Graham NSN等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243 3进入研究提前队列的招募于2016年3月开始。国防统计数据提供了 招募这两组人的信息。所有提前队列参与者都将有机会 参加提前创伤性脑损伤研究。被同意的参与者将被正式 评估其资格，并被邀请提供知情的书面同意。参与者不 给出理由而拒绝同意的权利将得到尊重。此外，参与者 将在任何时间自由退出研究并提取先前收集的数据，而 不给出理由，也不损害任何进一步的治疗。参与者将获 得一份同意副本，一份提交在审判主文件中，并在其国 防部（MOD）的医疗记录中（如果仍在服役） 。该书面同 意将由经授权的临床医生获得。我们将只招募具有提供 有效知情同意的精神能力的参与者。根据美国卫生研究 管理局/美国国防部研究伦理委员会（MODREC）的规定， 如果参与者在研究过程中失去了研究能力，则将遵循标 准程序。纳入/排除：核心的预先纳入标准在其他地方有详细描 述。26简而言之，他们包括英国武装服务人员，男性，在 阿富汗战场部署期间遭受身体创伤，2003年至2014年需要 空中医疗后送和直接在英国住院。这包括一个“暴露的群体 ”，暴露于重大战场创伤， 虽然不一定是创伤性脑损伤。一个频率匹配的“未暴露组 ”也被提前 招募，没有重大的战场创伤需要通气- 彻底的疏散。以下被排除在提前：女性；不愿意或不能给予的 知情同意；患有心血管疾病(既往中风或短暂性缺血发作，缺血性心脏病、周围血管疾病)；糖尿病病史；肾脏病史或 肝脏疾病；招募时&lt;18或&gt;50岁；活动性急性感染伴脓毒症的全身特征 招聘时间。参与者也被排除 在外 预发-tbi的MRI部分，如果有这种成像方式的禁忌症 , 例如， 由于 铁磁性植入物。我们预计这将只包括非 常小的个人。评估时间和内容：针对tbi的评估将被纳入前期研究的 现有纵向随访计划中。具体来说，这包括基线评估（ 114 5名参与者完成），3年的持续评估（约850名参与者完成 ) , 以及提前招募后的7年、10年、15年和20年。创伤性 脑损伤评估，在同意的参与者中，从他们下一次预定的 提前研究访问开始。提前tbi亚研究于2022年5月开始招 募， 目前约有150名参与者参与（图1）。打开 入 口<img src="/media/202408//1724838781.619443.png" /><img src="/media/202408//1724838781.6582248.jpeg" /><table><tr><td></td></tr></table>图1提前研究中的招聘情况。在更广泛的提前研究中，显示基 线评估日期和首次随访日期的患者的累积数量，绿色的患者 被招募到提前tbi中。进展，服务创伤和康复服务；创伤性脑 损伤，创伤性脑损伤。健康志愿者评估我们将招募30名年龄匹配的非高级健康志愿者，没有非 前线服役史的军人，进行单次脑MRI扫描（飞利浦住院3TMRI，扫描方案与其他研究参与者相同）。这是为了帮 助解释和更广泛的比较成像测量在预先获得的参与者。这将通过横断面来完成。将进行年龄匹配，以确保10岁 年龄段与患者之间的比例相等。这些参与者将通过电子 邮件流通、 口碑和海报形式的广告材料被招募。健康的 志愿者参与者可能包括未接触过战斗环境的平民承包商 和国防部卫生专业人员。纳入非提前健康志愿者：年龄范围与提前队列的不同 。排除标准：女性；例如， 由于铁磁植入而无法进行核 磁共振； 已确诊血管疾病（既往中风或短暂性缺血发作 、缺血性心脏病、周围血管疾病）；糖尿病病史；肾脏 或肝病病史；严重头部损伤史，定义为需要急诊的头部 损伤或Mayo分类中定义为中重度的损伤；30在半职业或 职业水平上进行碰撞运动（协会或美式足球、橄榄球、 长曲棍球、拳击、综合武术）的历史，包括高水平的大 学运动参与；过去3个月头部受伤或前线服役的历史。识别损伤，确定严重程度，反复接触头部撞击的时间我们将使用标准化的工具来捕获和编码队列中头部损伤 的数量、类型、严重程度和后遗症。美国国家神经疾病 和中风研究所将尽可能使用创伤性脑损伤研究的常见数 据元素对这些信息进行编码，31促进标准化的比较和以 后的数据共享。在基线研究访问时使用标准化访谈来记录参与者的病 史，包括创伤性脑损伤，并记录在病史页面上4 Graham NSN，等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。打开 入 口<img src="/media/202408//1724838781.7564192.png" />预先的预研究案例报告表格。除此之外，英国航空医疗 疏散和联合手术室创伤登记处还提供了关于急性损伤及 其早期管理的进一步详细信息。最后，将用来审查军事 医疗记录， 以帮助完成有关创伤性脑损伤暴露及其早期 管理的任何缺失数据。这些来源是预先研究已经获得伦 理批准使用和访问的地方。俄亥俄州立大学的TBI识别方法32在第一次随访中使用 , 提供创伤性脑损伤暴露的自我报告回顾性评估。这个 经过验证的工具提供了关于每个人生命过程中重大伤害 （或“脑震荡 ”）的信息，并捕捉了这个人经常遭受头 部伤害的时间（例如，作为拳击手参与了几年） 。在俄 亥俄州立大学问卷中捕获的任何有关指数伤害的信息将 如上所述。为了提前研究的目的，我们将描述患者被定义为“创 伤暴露 ”的创伤暴露（即，需要从阿富汗进行空中医疗 后送的事件） 。为了明确起见，我们称这为“指数 ”伤 害， 以认识到个人可能在此之前或之后有过伤害，这有 助于将他们定义为提前研究目的的暴露伤害。我们将根 据是否存在创伤性脑损伤、相关的多发性创伤或在索引 事件中没有创伤来确定参与者组（表2）。我们将使用梅奥分类来定义损伤严重程度并对TBI组进 行分层。30这种分类方法对损伤的严重程度进行了分类 , 并对分类提供了信心，分为三类：可能有症状、轻度 可能和中度-重度（明确） 。不同类别的信息被合并来确 定一个分类，并且在任何个别情况下都不需要所有的数 据类型。这些临床特征包括创伤后失忆症持续时间、脑 实质内血肿和/或头晕等症状（表3）。我们还将识别非指数损伤暴露的创伤性脑损伤，并使用 Mayo分类对其进行分类，提供中度-重度和轻度可能损伤 的计数。暴露于头部撞击的时间，如在运动环境中，也 将使用俄亥俄州方法进行评估和量化。这将确定暴露于 重复头部撞击的时间，捕捉类型（例如，运动类型）和 暴露时间。与创伤相关的影像学改变的相关性考虑到创伤性脑损伤可能没有被临床识别，例如在其他 地方明显的多发性创伤伴严重损伤的背景下，我们将定 义一组在MRI扫描上有创伤相关改变的参与者，并将这些 患者与那些在影像学上没有创伤相关异常的患者进行比 较。定义这一组的特征可能包括敏感性加权成像（SWI） MRI上的弥漫性血管损伤（即微出血）、DTI上的弥漫性 轴索损伤和结构成像上的局灶性创伤相关损伤。我们将评估这些组之间的差异，包括人口统计学、职 业暴露和记录的创伤暴露。虽然我们将无法准确地确定 指数损伤与其他事件的影像学变化，但这将提供队列中 未被识别的放射学显著性TBI发生率的指示。研究访问期间的评估磁共振成像大脑结构和功能将通过MRI进行评估（菲利普斯3T评估） 。体积T1将提供大脑形态测量数据，并表明存在任何神 经退行性变相关的脑萎缩；获得流体衰减反转恢复序列 , 专门评估创伤后变化，包括胶质细胞增生；将获得弥 散加权成像，以促进DTI评估WM束完整性，SWI评估创伤 时弥漫性血管损伤的证据，以及静息状态功能MRI评估英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。<img src="/media/202408//1724838781.956539.jpeg" />表2创伤性脑损伤暴露的确定<table><tr><td>生命周期创伤性脑损伤暴露</td></tr><tr><td>指数伤害，额外的暴露(即，在前期研究中暴露与未暴露；定义为需要医疗服务 创伤性疏散，vs非创伤性暴露控制组)</td></tr><tr><td>战场创伤暴露 未公开的</td></tr><tr><td>TBI±颅外损伤仅颅外损伤无“指数 ”损伤 之前或之后的TBIs (N)重复的头部撞击（类型、持续时间）</td></tr><tr><td>创伤性脑损伤暴露的病程特征。为了预先队列研究的目的，参与者可以被定义为“暴露”（即有需要医疗后送的重大战斗创伤）或“未暴露 ”（左栏）。这被称为“指数 ”损伤。这可能包括也可能不包括创伤性脑损伤。除此之外，我们将确定创伤性脑损伤的其他损伤（ “额外暴 露 ”，右栏）。进展，为创伤和康复方面提供服务；创伤性脑损伤，创伤性脑损伤。</td></tr></table><img src="/media/202408//1724838782.065314.png" /><img src="/media/202408//1724838782.262242.png" />Graham NSN等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243 5打开 入 口<img src="/media/202408//1724838782.357663.png" /><img src="/media/202408//1724838782.41386.jpeg" />表3 TBI严重程度评估(Mayo分类）<table><tr><td colspan="2">创伤性脑损伤严重程度</td></tr><tr><td colspan="2">中度-重度（明确）轻度可能出现症状</td></tr><tr><td colspan="2">临床特征包括任何一种</td></tr><tr><td colspan="2">意识丧失出现≥30分钟-30分钟</td></tr><tr><td colspan="2">创伤后失忆症出现≥24小时瞬间-24小时-</td></tr><tr><td colspan="2">格拉斯哥昏迷&lt;13—— 比例尺</td></tr><tr><td>神经影像学显示任何脑内血肿</td><td>凹陷、基底骨或线性颅骨骨折 —</td></tr><tr><td colspan="2">硬膜下血肿 </td></tr><tr><td colspan="2">硬膜外血肿 </td></tr><tr><td colspan="2">收缩（出血） </td></tr><tr><td colspan="2">穿透性损伤（硬脑膜） </td></tr><tr><td colspan="2">蛛网膜下腔出血 </td></tr><tr><td colspan="2">脑干损伤 </td></tr><tr><td colspan="2">症状包括任何—— 视觉模糊</td></tr><tr><td colspan="2">	 -精神状态的变化/混乱</td></tr><tr><td colspan="2">	 达泽</td></tr><tr><td colspan="2">	 头晕的</td></tr><tr><td colspan="2">	 -局灶性神经系统症状</td></tr><tr><td colspan="2">	 头痛</td></tr><tr><td colspan="2">	 恶心的</td></tr><tr><td colspan="2">基于临床、神经影像学和症状特征的TBI严重程度分类。表改编自Malec等人。30创伤性脑损伤，创伤性脑损伤。</td></tr></table><img src="/media/202408//1724838782.7032828.png" />损伤对脑网络功能的影响。扫描持续时间约为1小时（表4）。在现有的纵向研究访问计划中，对健康志愿者进行一 次扫描，对提前参与者进行纵向扫描。我们预计所有的 扫描都将在斯坦福大厅的国防医疗和康复中心的放射科 内进行。所有的图像都将被报告出来由神经放射顾问和创伤性脑损伤研究医生审查的成像报 告。在研究期间，将反复对MRI幻影进行成像，以确保采集 过程中没有未被识别的变化，这可能会影响纵向数据的 收集。我们的目标是在相同的扫描仪系统上获得具有相 同参数的纵向数据：如果这应该是不可能的，我们将系 统地评估差异英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。<img src="/media/202408//1724838782.792396.png" />表43T飞利浦基因组植入扫描仪系统的MRI序列<table><tr><td>序列</td><td>体素尺寸（mm）功能</td><td></td></tr><tr><td>体积T1磁化制备快速1×1×1萎缩评估 梯度回波采集</td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2流体衰减反转恢复1× 1 × 1</td><td></td><td>对创伤性损伤的评估，例如，挫伤/胶质细胞增 生</td></tr><tr><td>敏感率加权成像0.6×0.6×1.2</td><td></td><td>敏感性评估创伤性血管损伤（ “微出血 ”）</td></tr><tr><td>定量敏感性定位0.9×0.9×0.9</td><td></td><td>评估与神经退行性变相关的铁相关信号异常</td></tr><tr><td>扩散（接收线圈通道32；方向64；2×2×2b值1000)</td><td></td><td>对白质微观结构的完整性进行弥散张量成像分析</td></tr><tr><td>静息态功能MRI2.6×2.6×2.6</td><td></td><td>评估脑网络功能、连通性和与结构损伤的关系</td></tr></table><img src="/media/202408//1724838782.85611.jpeg" /><img src="/media/202408//1724838783.20008.png" />6 Graham NSN，等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243打开入 口<img src="/media/202408//1724838783.331487.png" /><img src="/media/202408//1724838783.388587.jpeg" />表5：创伤性脑损伤神经心理测试<table><tr><td>神经心理测试</td><td>领域</td></tr><tr><td>病前功能测试51建立基线智商</td><td></td></tr><tr><td>德利斯-卡普兰执行职能系统52执行功能</td><td></td></tr><tr><td>试车试验53</td><td>执行功能，处理速度</td></tr><tr><td>用于神经心理状态评估的可重复电池39</td><td>研究范围包括：即时记忆、延迟记忆、视觉空间、语言和 注意力</td></tr><tr><td>点计数测试40</td><td>性能有效性</td></tr><tr><td>反应时间简单，通过平板电脑，认知度测试平台33反应时间</td><td></td></tr><tr><td>选择反应时间，通过平板电脑，认知度测试平台33处理速度</td><td></td></tr><tr><td>进展，为创伤和康复方面提供服务；创伤性脑损伤，创伤性脑损伤。</td><td></td></tr></table><img src="/media/202408//1724838783.721745.png" />如果需要，对健康对照进行重新成像，并将成像数据标 准化（例如，通过z评分方法和对照），以促进扫描仪配 置/系统之间的比较。在健康对照组中，单个时间点的MRI评估将有助于弥散 MRI结果的正常化，从而与其他研究进行比较。其他分析 的受试者内纵向性质并不需要对健康志愿者进行随访成 像。神经心理学，包括与创伤性脑损伤相关的症状，包括 创伤后应激症状、睡眠质量、焦虑症状、抑郁症状和 生活质量在测试之前，患者将被问及受教育时间、母语、在学校 是否有阅读、写作或拼写困难，或是否有色盲。评估将 由经过适当训练的研究研究人员进行， 由神经心理学家 监督。认知功能将通过金标准的纸笔神经心理测试进行 评估，同时还通过一个已建立的“科格尼特龙 ”平台对 反应时间和处理速度等指标进行计算机测试。33测试旨 在设计出一系列领域，包括病前功能、记忆、处理速度 、执行功能和表现效度（表5）。前期研究定期确定有效的问卷， 以评估与创伤性脑损 伤后慢性阶段相关的一系列症状。使用里弗米德问卷评 估了广泛的脑震荡后症状，34我们将使用失眠严重程度 指数来获取有关睡眠质量的信息，35神经精神症状，包 括焦虑(使用广泛性焦虑障碍-7号问卷36)和创伤后应激 症状(创伤后应激障碍问卷DSM-5检查表37).健康相关的 生活质量将使用有效的EQ-5D-5L问卷进行评估，38它评 估了五个维度：包括灵活性、 自我护理、 日常活动、疼 痛/不适和焦虑/抑郁。这些措施目前是在核心的提前研 究中收集的（表6）。认知：通过纸笔测试和计算机测量得出的神经心理表现我们将使用病前功能测试来评估基线智商。我们将使用 德利斯-卡普兰执行功能系统Stroop测试和跟踪制作测试 来评估执行功能。神经心理状态评估的皮尔逊可重复电 池测试39将被用于评估一系列的认知领域，包括记忆、延迟回忆、视觉空间、语言和注意表现。点计数测试将 用于评估性能的有效性。40我们将在苹果的iPad系统上 使用电脑平台“科格尼特龙 ”进行两项测试。33这些都 是简单的反应时间测试和选择反应团队，提供了反应时 间和处理速度的措施。分析概述神经影像学检查：采用DTI MRI确定WM损伤和SWI上的弥 漫性血管损伤我们将使用神经成像技术来识别与弥漫性轴突和弥漫性 血管损伤相关的WM异常。标准方法，如基于束的空间统 计（FSL），将用于生成接受成像的研究参与者的WM完整 性体素测量，生成FA等测量方法。41我们将进行体素分 析， 以确定与创伤性脑损伤暴露相关的显著不同的FA区 域。如前所述，使用健康的年龄匹配的对照组，没有在前 线服役的历史<img src="/media/202408//1724838783.7954292.jpeg" />表6问卷数据<table><tr><td colspan="2">问卷调查 角色</td></tr><tr><td colspan="2">俄亥俄州法32头部损伤暴露史</td></tr><tr><td colspan="2">里维米德问卷34脑震荡后症状</td></tr><tr><td colspan="2">全身性焦虑症-736 焦虑症状</td></tr><tr><td colspan="2">失眠严重程度指数35睡眠问题</td></tr><tr><td>DSM-5的创伤后应激障碍检查 表37</td><td>创伤后应激 症状</td></tr><tr><td colspan="2">EQ-5D-5L问卷38健康相关生活质量</td></tr></table><img src="/media/202408//1724838783.861173.png" />英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。<img src="/media/202408//1724838783.994785.png" />Graham NSN等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243 7打开 入 口<img src="/media/202408//1724838784.155216.png" /><table><tr><td>通过比较，我们将为提前参与者进行个人层面的WM DTI 评估。这一管道涉及先前显示对创伤相关损伤敏感区域 的FA评估，包括全脑WM骨骼、身体、胼胝体膝和压部、放射冠（左和右）、皮质脊髓束、下纵束和小脑中梗。15SWI将用于识别与创伤相关的弥漫性血管损伤。15神经 放射学家将报告扫描结果，并评论任何异常情况，包括 微出血负担。神经影像学检查：脑萎缩率， 由连续体积MRI上的脑 体积变化决定神经退行性变可以通过体积T1 MRI敏感地测量，萎缩测 量显示与神经元数量相对应。42纵向方法提供了敏感地 观察随时间推移的进展的方法。17标准工具如SPM（伦敦 大学学院）将用于分割结构T1图像，并计算每个扫描时 间点上每个个体的灰质（GM）、WM和脑脊液（脑脊液）的体积。GM、WM和脑脊液的体积将根据需要分别除以总 颅内体积（定义为GM+WM+CSF）。为了评估脑容量的纵向变化，我们将使用SPM V.12等 标准方法进行纵向成对配准，即每个患者的基线扫描迭 代地与随访图像进行共配准。43所得到的变形除以扫描 间时间间隔被捕获在雅可比行列式速率图中。通过将个 体时间平均空间图像注册到标准空间（如MNI152），我 们将能够进行体素组水平的对比（FSL随机），包括在有 和没有创伤性脑损伤的参与者之间。神经成像：静息状态功能的变化 中程截击机我们将使用功能MRI来研究脑网络功能。通过血氧水平依 赖性信号，可以通过功能MRI来评估与脑激活相关的脑血 流变化。功能连接，反映了区域激活和大脑区域的交互 作用网络，与大脑结构（如上所述），敏感的脑损伤，可以评估休息使用标准方法：我们以前使用这种方法来 证明持续变化后脑网络功能连接。44类似的方法将被用 于测试战场暴露是否与大脑网络功能的持续变化有关。液体生物标志物：神经退行性变标志物NfL和GFAP的血 药浓度，通过对淀粉样蛋白1-42和1-40，磷酸化的tau 蛋白181和总tau蛋白的探索性分析&gt;1100名参与者在基线访问时提前采集了血浆，迄今为止 占相当大比例</td><td>该队列的患者进行了为期3年的纵向随访和进一步的血浆 取样。这将在每次提前研究访问中继续纵向进行。我们 将使用数字ELISA平台，特别是Simoa系统（量化系统，马萨诸塞州，美国）45提供偶极子(10-15)液体生物标志 物的定量。我们将使用线性模型评估NfL和GFAP的血浆浓 度与损伤暴露之间的关系。在探索性分析中，我们还将 研究损伤与血浆中淀粉样蛋白1-42、淀粉样蛋白1-40、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白181的浓度之间的关系。其他 脑损伤和神经退行性变的血浆生物标志物将在未来的开 发中进行分析。分析将按照相关实验室手册中规定的标 准操作程序进行。液体生物标志物：与创伤性脑损伤相关的蛋白质组学特征索马里蛋白质组学发现平台提供基于适配体的&gt;7000蛋白 定量，正在核心提前研究的提前队列的基线血液样本进 行。我们将(1)描述Simoa平台和索马里平台上测量的液 体生物标志物（特别是NfL、GFAP和总tau）； (2)评估战 场创伤性脑损伤特有的神经退行性变和炎症的蛋白质组 学证据，包括NfL、GFAP、 白细胞介素（IL）-6：IL-10 、干扰素： IL-10和肿瘤坏死因子-：IL-10的比较； (3) 利用创伤性脑损伤分析方法对创伤患者进行聚类分析，以最大程度区分创伤性脑损伤患者； (4)评估哪些蛋白质 组标记物与创伤性脑损伤患者神经退行性变核心候选标 记物（NfL，GFAP）密切相关； (5)评估损伤和炎症对创 伤性脑损伤后自主神经功能障碍的相对贡献，使用心率 变异性（使用英国斯基德莫尔医疗的受害者系统评估）和蛋白质组学标记； (6)评估加速生物老化如何导致创伤 性脑损伤的慢性后果，如果是，这在多大程度上被炎症 调节。评估神经退行性基因型（APOE4，AD PRS）、TBI状态和 结果指标，包括液体生物标志物、脑萎缩和症状负担之 间的相互作用在研究基线访问时采集全血。对基因分型和进一步的分 析进行了同意和伦理批准。提取和微阵列分析：提取DNA , 并使用Illumina全球筛选阵列进行单核苷酸多态性（S NP）评估。此外，我们将使用Illum~ina神经联盟阵列，包括一个与AD相关的变异的额外的 75 K SNPs，</td></tr></table>8 Graham NSN，等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。打开 入 口<img src="/media/202408//1724838784.465128.png" /><table><tr><td>帕金森氏症和额颞叶痴呆。46具有低呼叫率的个体和变 异将被排除在进一步的分析之外。我们还将对遗传性行 为进行质量检查，并去除具有高度亲缘关系的个体，并 将使用主成分分析检查其祖先。我们的数据中衍生的亚 种群结构将分别针对参考人群（如英国生物银行）和非 白种人参与者进行评估。为了在限制基因分型成本的同时提高功率和提高信号 分辨率，数据集将与下一代基因型推断服务进行协调、分阶段和推断，以促进未直接测试的snp的预测（与参考 单倍型匹配） 。为了了解APOE AD风险等位基因的相对贡 献，将使用标准微阵列方法计算状态来评估snprs429358 和rs7412，并按照最近描述的数据进行质量控制。47个 体PRS将作为最近AD GWAS的SNP效应大小加权的风险等位 基因的总和生成。48snp将在p ≤0.5的阈值上被选择。25 47 49如果snp存在连锁不平衡r，则它们将被排除2&gt;0.1 与1兆碱基区最相关的SNP一致。PRS将使用适当的人群队 列进行标准化。在探索性工作中，我们将评估沃勒退行 性变途径的突变，这可能影响损伤后的神经退行性变，特别是在无菌阿尔法和Toll/IL-1受体基序的一个SARM1 基因。统计分析计划在不同的工作领域中，数据检查和柯尔莫戈罗夫-斯米尔 诺夫检验将被用于评估所有连续数据的正态性。组级连 续数据将使用正态分布数据的非配对t检验和非参数数据 的Wilcoxon检验进行比较。方差分析将用于三方比较。此外，还将报告效应大小和ci。斯皮尔曼的等级相关性 将被用于评估Simoa和索马里亚生物标志物之间的相关性。多变量线性回归将用于开发神经退行性变预后测量的 预测模型，如脑萎缩率、液体生物标志物（GFAP和NfL） 、认知和神经精神症状负担。模型将包括假定的预测因 素，其影响将被探索，包括创伤性脑损伤暴露（包括严 重程度，创伤性脑损伤的数量），心血管状态(例如，通 过预先收集的动脉刚度测量指标，如脉搏波速，或评分 , 如QRISK50)、AD的遗传风险、年龄和受伤后的时间。这与假设1和假设5有关，涉及到结果预测。多变量线性（或逻辑，分类测量，适当） 回归模型将 用于检验暴露和结果之间的关联，并对混杂因素进行先 验调整。我们将测试其效果</td><td>非索引伤害。该方法将用于检验假设1、2、3、4、5、6 和7中描述的关联。线性混合效应模型将用于分析时间过程数据，如纵向 收集的生物标志物数据（固定效应）计算的个体（随机 效应）重复测量。我们将考虑一些混杂因素，包括排名 作为社会经济地位和年龄的替代品。对于所有比较，双尾p值为&lt;0.05的双尾p值将被认为具 有统计学意义，除非存在一个强有力的先验假设来证明 单尾检验（例如，脑损伤后随着时间的推移，脑容量损 失，而不是扩张）。限制在研究过程中可能会失去随访时间。然而，我们并不认 为这将严重损害我们解决核心研究问题或假设的能力， 而且我们在20年后的小组规模可能会超过500名参与者。 我们将测试每个时间点由于随访损失而导致的数据不平 衡，如果适当的话，可能会使用加权分析等统计方法来 解释这一点。缺失的数据将在适当的情况下通过多次计算来处理。 当违反假设时，将考虑其他缺失的数据计算方法。如果 缺失数据的数量较少，则将使用完整的案例分析。纳入和排除标准是在初步研究建立时确定的。 由于在 阿富汗战役期间，女性战斗创伤伤亡人数相对较少，因 此女性服役人员不包括在内。进步的主要焦点最初是澄 清长期心血管损伤的结果，决定排除患者预先存在的心 血管疾病（如糖尿病），与年龄相关的血管变化（如年 龄&gt;50岁最初）或主动感染的招聘（这可能扰乱生理测量 ) 。 由于队列已经建立，偏离这些既定的亚研究标准，如提前tbi是不可行的。虽然这些标准降低了队列与军队 人口之间的代表性，但我们希望该研究将提供科学的见 解，这将具有更广泛的普遍性。病人和公众的参与拟议的工作已经与预先参与者小组讨论和制定，他们对 研究有广泛的热情，并同意本方案中规定的研究是必要 的，参与者可接受和可行的执行。道德和传播相关的伦理批准已由MODREC批准（参考文献： 2126MODREC22）。该研究将</td></tr></table>Graham NSN等人。英国医学杂志开放2023；13：e069243。doi:10.1136/bmjopen-2022-069243 9英国医学杂志开放：2023年3月21日以10.1136/bmjopen-2022-069243的形式首次出版。20客人于23年11月29日从<a href="http://bmjopen.bmj.com/">http://bmjopen.bmj.com/</a>下载。受版权保护。打开 入 口<img src="/media/202408//1724838784.4820921.png" /><table><tr><td>按照芬兰赫尔辛基第18届世界医学协会大会（1964年6月 ) 通过的建议和巴西第64届世界医学协会大会修订的涉 及人体主体的伦理研究的建议进行。这项研究对参与者 的风险最小。在扫描前将进行正常的安全程序，包括标 准的MRI安全检查（例如，在体内的铁磁性金属），以将 风险降至最低。对一些参与者来说，MRI可能是幽闭恐怖 症和大声的。参与者将被赋予尽可能的舒适感，并将能 够在整个扫描过程中与放射技师沟通。如果参与者不希 望继续，扫描将立即停止。传播策略研究结果将通过参与者和利益攸关方的传播，如定期的 提前参与者通讯和网站， 以及更广泛地通过同行评审期 刊的手稿和科学会议上的报告传播。作者的关系1伦敦帝国理工学院脑科学系，英国伦敦2英国痴呆症研究所护理研究和技术中心，帝国理工学院伦敦，伦敦3英国伦敦皇家理工学院，国家心肺研究所4英国拉夫堡国防医疗康 复中心军事康复学术部5伦敦帝国理工学院代谢、消化与生殖系，英国伦敦6伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所，伦敦，英国7英国痴呆症研究所，伦敦大学学院，伦敦，英国8卡迪夫大学医学院心理医学和临床神经科学科，英国卡迪夫9英国痴呆症研究所，卡迪夫大学，英国卡迪夫10国王军事健康研究中心，伦敦国王学院，伦敦，英国11伦敦国王学 院军事心理健康学系，英国12英国伦敦帝国理工学院伤害研究中心13伦敦帝国理工学院生物工程系，英国伦敦推特上的尼尔是格雷厄姆贡献者DJS、AMJB、PC、CB、NTF、NSNG和KZ参与了本研究和方案的 设计和构思。初稿由GB和NSNG编写。DJS、AMJB、KZ和SS修改了初始 迭代。SS提供了统计审查。NSNG、GB、KZ、DF、M-ED、EC、AH、HZ 、VE-P、SS、NTF、CB、AMJB、PC、AB、DJS对稿件的最终版本进行 了审核和批准。预先资助-TBI由预先慈善机构资助（资助编号：NA)。推进慈善机构 的主要贡献者包括海德利法院慈善机构（主要资助者）、英国财政 部（LIBOR Grant）、英雄帮助、纳菲尔德信托、皇家力量信托、思 想力量信托、国家彩票社区基金、Blesma-无肢退伍军人和英国国防 部（奖励/资助号： NA）。竞争利益HZ曾在科学顾问委员会和/或担任阿伯维、阿莱克、路径、 附件、附件、动脉治疗、动脉疗法、治疗、治疗、德纳利、卫材、纳根、诺和诺德、百东治疗、红修实验室、通道、罗氏、样本、西 门子健康、富生、百健和罗氏赞助的研讨会上演讲；也是哥德堡AB （BBS）大脑生物标志物解决方案的联合创始人，该公司是GU风险孵 化器项目的一部分（未提交工作）的一部分。DJS提供医疗法律服务 , 并在橄榄球联盟脑震荡顾问委员会中服务。</td><td>患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。参考 方法部分将了解更多细节。不需要患者同意发表。未委托的同行评审和同行评审；外部同行评审。开放获取这是一个开放获取文章分布式按照知识共享属性非商业（CC BY-NC 4.0）许可，允许其他人分发、重组、适应、构建非商业作品， 并许可他们的衍生作品，前提是原始作品适当引用，适当的信贷，任 何变化表示，使用是非商业的。见：<a href="http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/">http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/</a>.尼尔 格雷厄姆 ·http://orcid.org/0000-0002-0183-3368ORCID iD瓦伦蒂娜 埃斯科特-价格http://orcid.org/0000-0003-1784-5483尼古拉 T害怕http://orcid.org/0000-0002-5792-2925参考文献1 Maas AIR，Menon DK，Adelson PD，等。创伤性脑损伤：改善预防、 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